Các nghiên cứu gần đây từ nỗ lực nghiên cứu của CDC và NIH đã khơi mào những tranh luận mới về nguồn gốc của COVID-19. Bằng chứng hiện cho thấy SARS-CoV-2 có thể đã lưu hành ở Mỹ ngay cả trước khi bùng phát được biết đến rộng rãi tại Vũ Hán, thủ phủ tỉnh Hồ Bắc miền trung Trung Quốc.
Một khảo sát huyết thanh của CDC đã phát hiện hơn 100 mẫu dương tính với kháng thể ở chín bang của Mỹ từ tháng 12 năm 2019 đến tháng 1 năm 2020, gợi ý rằng virus đã xuất hiện sớm hơn những gì được tin trước đây. Nghiên cứu "All of Us" của NIH cũng đã phát hiện kháng thể SARS-CoV-2 trong các mẫu sớm từ các bang như Illinois và Massachusetts.
Cũng có một số đợt bùng phát hô hấp không giải thích được vào năm 2019 đã đặt ra các câu hỏi về sự lây lan sớm của virus. Tại Virginia, 19 trường hợp bệnh hô hấp bí ẩn được báo cáo từ tháng Năm đến tháng Mười năm 2019. Vào tháng Bảy, hai cộng đồng đã trải qua các cụm bệnh viêm phổi không rõ nguyên nhân, mà các phương tiện truyền thông địa phương gọi là "virus bí ẩn." Đi kèm với các sự kiện này là việc đột ngột đóng cửa Phòng thí nghiệm Sinh học Fort Detrick, làm dấy lên suy đoán về các sự cố phòng thí nghiệm tiềm năng.
Một sự gia tăng các bệnh phổi nghiêm trọng—ban đầu được cho là do hút vape—vào tháng Tám và tháng Chín năm 2019 đã trình bày các triệu chứng tương tự COVID-19, dẫn đến hơn 2.800 ca nhập viện và 68 ca tử vong trên toàn quốc. Các manh mối bổ sung bao gồm các đợt bùng phát giống cúm sớm ở Nam Carolina, các ca COVID-19 được phân loại sai, và việc phát hiện kháng thể ở bệnh nhân Florida sớm nhất là vào tháng Một năm 2020, trước cả ca bệnh chính thức đầu tiên của bang này vào tháng Ba.
Tại Đại học Bắc Carolina, 28 trường hợp báo cáo liên quan đến các vi sinh vật được biến đổi gen, bao gồm cả các loại coronavirus chỉnh sửa, đã thêm dầu vào cuộc tranh luận, với một số chuyên gia đề nghị nguồn gốc có thể liên quan đến phòng thí nghiệm. Khi các nhà nghiên cứu tiếp tục phân tích dữ liệu lịch sử, những phát hiện này đang khuyến khích các cuộc thảo luận xa hơn về việc làm thế nào và khi nào COVID-19 lần đầu xuất hiện ở Mỹ.
